Terapie oncologiche: quali sono i rischi per il cavo orale?
Terapie oncologiche: quali sono i rischi per il cavo orale?
I numeri del cancro in Italia

La stima del numero di nuovi casi di tumore, in Italia, è stata effettuata partendo dai dati puntuali della International Agency for Research on Cancer (IARC, Lione) per gli anni 2020 e 2025. In questo periodo, la IARC stima che, in Italia, il numero complessivo di nuove diagnosi (esclusi i tumori della cute non melanoma) passi, negli uomini, da 199.500 a 213.800 e, nelle donne, cresca da 183.200 a 189.500. Nel 2022 in Italia, sono state 390.700 le nuove diagnosi di tutti i tumori (205.000 negli uomini e 185.700 nelle donne). Erano 376.600 (194.700 negli uomini e 181.900 nelle donne) nel 2020. 
L’aumento a 390.700 del numero assoluto dei casi nel 2022 pone interrogativi per i quali attualmente non ci sono risposte esaurienti. Queste stime sembrano indicare un aumento del numero assoluto dei tumori, in gran parte legato all’invecchiamento della popolazione, in apparente contrasto con l’andamento decrescente dei tassi di incidenza osservato dopo l'aggiustamento per età. Una osservazione che invita sempre di più a rafforzare le azioni per contrastare il ritardo diagnostico e per favorire la prevenzione secondaria e soprattutto primaria, tramite il controllo dei fattori di rischio a partire dal fumo di tabacco, dall’obesità, dalla scarsa attività fisica, dall’abuso di bevande alcoliche e dalla necessità di favorire le vaccinazioni contro le infezioni note per causare il cancro.

Terapie

Le terapie non chirurgiche del cancro come le chemioterapie e le radioterapie sono sempre più efficaci e vengono utilizzate sia per la cura primaria del tumore, sia nella terapia associata di completamento all’intervento chirurgico e sia come trattamento palliativo per il prolungamento della sopravvivenza dei pazienti. Poiché gli agenti chemioterapici sono tra i farmaci a più basso indice terapeutico e la radioterapia può determinare la distruzione non solo del tessuto neoplastico ma anche dei tessuti compresi nell'area irradiata, a causa delle radiazioni ionizzanti, questi trattamenti possono causare effetti collaterali gravi, a breve e a lungo termine, che interessano diversi distretti, incluso il cavo orale.
Le conseguenze negative per il cavo orale delle cure oncologiche sono diverse, e possono compromettere in modo rilevante la salute, il benessere e l'esito delle terapie durante la fase di cura. Alcuni effetti negativi possono essere persistenti e compromettere le funzioni orali e la qualità della vita al termine delle cure antitumorali. L’incidenza dei problemi orali è molto variabile: dal 30 al 100% dei pazienti oncologici possono soffrire di complicazioni orali con implicazioni rilevanti per la sopravvivenza e il benessere durante e dopo la terapia. La loro comparsa richiede frequentemente terapia di supporto e può, nei casi più gravi, compromettere o ostacolare la terapia.

La radioterapia è una modalità terapeutica richiesta da circa il 60% dei pazienti oncologici e basata sull’uso di radiazioni ionizzanti e sul loro effetto sui tessuti biologici. Viene somministrata una precisa dose di radiazione, in base al tipo di tessuto “bersaglio”, al suo grado di assorbimento e alla localizzazione del tumore, ad un ben definito volume tumorale, prospettando di ottenere l’eradicazione del tumore, o, in alternativa, il miglioramento della qualità della vita e il prolungamento della sopravvivenza dell’individuo, con il minor danno possibile ai tessuti normali circostanti. 

Gli effetti collaterali negativi delle radiazioni sul cavo orale sono:

  • immediati, quali xerostomia, mucosite, infezioni batteriche, disgeusia e disfagia; 
  • tardivi, come iposcialia, processi cariosi, teleangectasia, fragilità della mucosa, infezioni, trisma, fibrosi muscolare, diminuzione della vascolarizzazione, necrosi dei tessuti molli, osteoradionecrosi e malformazioni dentali e facciali. 

La chemioterapia è la terapia di scelta per curare i tumori con diffusione metastatica. Viene utilizzata anche per il trattamento della malattia locale in associazione alla chirurgia e alla radioterapia, come chemioterapia primaria e adiuvante, apportando un contributo significativo nel ridurre le ricadute post-chirurgiche e nell’aumentare il numero di interventi chirurgici conservativi con possibilità di preservare la funzione degli organi colpiti. Il trattamento antineoplastico ottimale viene ottenuto combinando più farmaci nei cosiddetti "protocolli di polichemioterapia", sfruttando azioni differenti dei chemioterapici sul DNA cellulare. Gli agenti chemioterapici sono tra i farmaci a più basso indice terapeutico, potenzialmente in grado di causare effetti collaterali e avversi gravi. La depressione midollare rappresenta il limite principale della terapia antiblastica: il paziente, infatti, andrà incontro ad anemia, neutropenia, trombocitopenia, e conseguente astenia e immunodepressione, con aumentato rischio di contrarre infezioni e di emorragia. 

I principali effetti avversi orali delle cure anticancro sono le mucositi, le modificazioni del gusto, la secchezza orale, la disfagia, le infezioni opportunistiche e le conseguenze a lungo termine come l'osteonecrosi dei mascellari da radiazioni o da farmaci, le compromissioni dentali e parodontali, le lesioni da Graft-Versus-Host-Disease (GVHD). Questi eventi provocano in misura maggiore o minore la compromissione delle funzioni orali di deglutizione, masticazione e fonazione. Vediamoli più in dettaglio.
 

Mucosite Orale

La mucosite orale è una condizione che può variare in gravità e natura in un paziente, a seconda del trattamento terapeutico specifico ricevuto, come la combinazione di radioterapia e chemioterapia, il dosaggio, la durata e l'ordine delle terapie. Questa condizione può ostacolare il normale consumo di cibo e liquidi e può causare un'ostruzione delle vie aeree a causa di gonfiore, sanguinamento e una ridotta capacità di proteggere le vie respiratorie. Il danno alle mucose orali può diventare una fonte di infezioni che, in particolare nei pazienti con bassi livelli di neutrofili (neutropenia), possono diffondersi e diventare infezioni sistemiche gravi e potenzialmente letali.
La mucosite orale può diventare così grave da deteriorare significativamente la qualità della vita del paziente, causando dolore intenso, alterazione del gusto, e difficoltà a deglutire, che possono portare a una malnutrizione severa e, in molti casi, rendere necessaria la nutrizione attraverso vie non orali (parenterale). Queste complicazioni non solo riducono la qualità della vita, ma possono anche costringere a interrompere o ridurre le dosi dei trattamenti contro il cancro, ritardando la terapia e potenzialmente diminuendo le probabilità di sopravvivenza a lungo termine del paziente.
Le mucositi orali non sono solo un problema clinico ma hanno anche un forte impatto economico sul sistema sanitario pubblico, aumentando i costi relativi al trattamento del dolore, alle difficoltà alimentari, alle frequenti ospedalizzazioni per gestire il dolore e fornire supporto nutrizionale e idrico, nonché all'assistenza domiciliare e alla prescrizione di farmaci, inclusi antidolorifici e antibiotici.

  • Radio-indotta
    Nel caso della mucosite causata dalla radioterapia, i fattori di rischio includono l'intensità della dose di radiazioni, la modalità di suddivisione delle dosi (frazionamento), la localizzazione del trattamento radiante, l'uso concomitante di chemioterapia e i protocolli preparatori per il trapianto nei pazienti candidati. Questa condizione inizia a manifestarsi a seguito di una dose cumulativa di radiazioni pari a 10 Gy, raggiungendo una severità maggiore intorno ai 30 Gy. Per il recupero completo del tessuto orale possono essere necessarie da 3 a 6 settimane dopo il termine del trattamento radioterapico. La mucosite indotta dalla radioterapia si presenta solitamente nelle aree direttamente esposte al trattamento, come il palato duro e le gengive, e può manifestarsi con arrossamento o con la comparsa di macchie bianche dovute a un temporaneo aumento dello spessore dello strato corneo della mucosa. Le ulcere si formano quando la dose cumulativa raggiunge i 30-50 Gy. La mucosite cronica è un evento meno comune che può svilupparsi dopo il trattamento radioterapico.
     
  • Chemio-indotta
    Nel contesto della mucosite causata dalla chemioterapia, il primo segno clinico è tipicamente l'eritema, che può comparire in qualunque area della bocca ma si verifica più frequentemente nelle regioni meno cheratinizzate come l'interno delle guance e delle labbra, il palato molle, i lati e la parte inferiore della lingua e il fondo della bocca. Questo tipo di mucosite diventa evidente circa 4-5 giorni dopo l'infusione del farmaco chemioterapico e raggiunge il suo apice tra i 7 e i 14 giorni successivi, quando possono formarsi lesioni ulcerative. Solitamente, la condizione si risolve da sola entro tre settimane dalla conclusione del trattamento chemioterapico. Tuttavia, la mucosite può persistere oltre questo periodo, diventando un problema cronico con impatti gravi e di lunga durata sulla guarigione e sul benessere generale del paziente, potenzialmente per anni. Possono inoltre svilupparsi ulcere e formazioni pseudomembranose che ostacolano la normale capacità di deglutizione.

Secchezza orale

La secchezza orale si riferisce sia alla xerostomia, che è la percezione soggettiva di bocca asciutta, sia all'iposcialia o iposalivazione, ovvero una diminuzione anormale della produzione di saliva dovuta a danni reversibili o permanenti alle ghiandole salivari. I sintomi clinici comprendono non solo la sensazione di secchezza, ma anche la produzione di saliva viscosa e spumosa e difficoltà nella percezione del gusto. La mancanza di lubrificazione delle mucose orali può aumentare l'attrito dei cibi contro i denti e le protesi durante la masticazione, incidendo negativamente su attività quali masticare, deglutire e parlare.

Questo porta a sfide significative nelle funzioni orali di base e avanzate, a lesioni traumatiche delle mucose, un maggiore rischio di infezioni e un peggioramento drastico della qualità della vita. La radioterapia che coinvolge le ghiandole salivari provoca secchezza orale in tutti i pazienti, con un impatto che aumenta con la dose di radiazione. L'irradiazione può causare infiammazione e un rapido degrado del tessuto ghiandolare che porta ad atrofia e fibrosi. L'iposcialia post-radioterapia è progressiva e permanente con dosi superiori a 25 Gy, potendo ridurre la secrezione salivare fino al 95%. Tuttavia, con le tecniche moderne come la radioterapia a intensità modulata (IMRT), la durata della secchezza orale può essere ridotta. Gli effetti xerostomizzanti di molti trattamenti oncologici possono essere gravi, riducendo o eliminando la secrezione salivare e la lubrificazione della bocca, aggravando così le condizioni generali di salute del paziente. 
La xerostomia causata dalla chemioterapia è di solito temporanea, autolimitante e si risolve generalmente entro 48 ore. La riduzione della saliva altera il trofismo dei tessuti orali e la flora batterica, favorendo la crescita di batteri responsabili della carie e di funghi come il Candida. Il trattamento della secchezza orale è principalmente sintomatico.


Disgeusia

La terapia antineoplastica è causa frequente di perdita della percezione del gusto o alterazione del senso dello stesso: sono interessati dolce, acido, amaro e salato. Il fenomeno può essere correlato all’effetto diretto dei farmaci, della radioterapia e alla diminuzione del flusso salivare. Ciò può causare gravi disagi ai pazienti, riducendo l’apporto alimentare e interferendo con la qualità della vita. Solitamente il senso del gusto viene recuperato tra 1 e 3 mesi dopo la conclusione della terapia. La prevenzione e la gestione della malnutrizione sono di primaria importanza nei pazienti trattati con terapie oncologiche.


Disfagia

La disfagia è una condizione caratterizzata dalla difficoltà nel deglutire e nel passaggio corretto del cibo attraverso il tratto digerente superiore. Può influenzare l'ingestione di cibi solidi, semisolidi o liquidi. La disfagia che si sviluppa dopo la radioterapia può portare a complicazioni serie come la polmonite da aspirazione. La secchezza delle mucose orali può peggiorare questa problematica. L'impatto sulla qualità della vita causato dalla disfagia cronica può essere tanto significativo quanto quello della xerostomia permanente post-radioterapia. Esistono misure preventive, come ad esempio adottare una posizione flessa della testa, che dovrebbero essere attuate prima dell'inizio della radioterapia o della chemioterapia. In alcuni casi, gli effetti collaterali della chemioterapia possono impedire ai pazienti di eseguire esercizi di fisioterapia mirati al miglioramento della funzione deglutitoria. Le tecniche compensative terapeutiche come la deglutizione sopraglottica o la manovra di Mendelsohn, identificate attraverso valutazioni strumentali, sono state dimostrate utili nel migliorare la capacità di deglutizione in circa il 75% dei pazienti che hanno subito radioterapia.


Trisma

La reazione infiammatoria con fibrosi dei muscoli masticatori in seguito all'irradiazione ad alte dosi di sedi della testa e del collo può portare allo sviluppo di trisma con difficoltà all'apertura della bocca e alla conduzione delle normali funzioni orali. Il paziente lamenta dolore muscolare, articolare e difficoltà nell’apertura della bocca. Quindi, il paziente avrà problemi nella masticazione, nella fonetica e nel sottoporsi a trattamenti odontoiatrici. Alcuni esercizi di fisioterapia mandibolare per allenare l’apertura della bocca aiutano a prevenire il trisma muscolare o per lo meno a ridurre le sue conseguenze.


Carie Radio-indotte

La carie radio-indotta si riferisce a una forma grave e progressiva di carie dentale che si manifesta a seguito di radioterapia. Questa condizione è il risultato di vari fattori combinati, tra cui la riduzione della saliva, un pH salivare più acido e un incremento dei batteri che causano la carie. La diminuita qualità e quantità di saliva impedisce il processo naturale di remineralizzazione dello smalto dei denti, rendendolo più fragile e suscettibile di rompersi durante la masticazione. La carie radio-indotta tende a presentarsi entro 2 a 10 mesi dopo il termine della radioterapia e può portare a una veloce distruzione delle corone dei denti, lasciando radici necrotiche che spesso danno origine ad ascessi e infezioni gravi. Queste complicazioni infettive possono aumentare il rischio di sviluppare osteoradionecrosi.


Infezioni

I trattamenti antitumorali, come la chemioterapia e la radioterapia, possono causare danni diretti e indiretti ai tessuti, indebolendo il sistema immunitario e danneggiando le barriere mucose. Questo, insieme a cambiamenti nei biofilm orali e a una ridotta funzione delle ghiandole salivari che conduce a minor flusso di saliva, peggiora le condizioni generali e incrementa il rischio di infezioni orali. Le infezioni batteriche possono coinvolgere i tessuti gengivali e possono portare a febbre e batteriemia sistemica. I batteri sono spesso coinvolti nelle fasi ulcerative della mucosite orale e possono essere particolarmente problematici nei pazienti con mucosite che stanno seguendo chemio o radioterapia. Le sepsi sono più frequenti nei pazienti con trapianto di midollo osseo, con Streptococcus spp alfa-viridans e Staphylococcus aureus tra i batteri più comunemente isolati.

Le infezioni orali dovrebbero essere confermate tramite test di laboratorio, che sono utili anche per determinare la resistenza agli antibiotici. Circa il 40% delle mucositi orali si associa a infezioni fungine, anche se non è stata dimostrata una correlazione statisticamente significativa. Candida albicans è il fungo più comunemente isolato dalla cavità orale, seguito da Candida tropicalis, Candida parapsilosis e Aspergillus, con la lingua coinvolta nel 70% dei casi di candidosi orale. Il rischio di infezioni fungine sistemiche aumenta notevolmente in pazienti con grave e prolungata neutropenia (meno di 500 neutrofili per millilitro).


Osteoradionecrosi

L'osteoradionecrosi è una complicazione seria che può verificarsi nei pazienti sottoposti a radioterapia nella regione della testa e del collo, con una frequenza che si aggira intorno al 4%. Il danno causato dalla radiazione, in dosi da 40 a 60 Gy o superiori, alla vascolarizzazione dell'osso e agli osteociti, insieme alla fibrosi risultante, può portare a una guarigione ossea rallentata e a necrosi. Questo fenomeno si manifesta più comunemente dopo traumi o interventi come le estrazioni dentali. I sintomi includono dolore, gonfiore, ulcerazione, limitazione della mobilità della mandibola, fistole sulla pelle e ulcere mucose che espongono l'osso necrotico. Le indagini radiologiche di solito mostrano aree di trasparenza ossea poco definite, intervallate da zone radioopache.

Le strategie di trattamento primarie includono l'eliminazione di possibili infezioni e un debridement chirurgico delicato, accompagnato da irrigazione dei tessuti. L'ossigenoterapia iperbarica può essere efficace nel migliorare la guarigione, in quanto aumenta l'apporto di ossigeno ai tessuti e promuove la formazione di nuovi vasi sanguigni, oltre a contrastare la crescita di alcuni tipi di batteri. Per i pazienti considerati a rischio, un'accurata valutazione orale e il trattamento tempestivo di eventuali infezioni dentali e parodontali, completati almeno tre settimane prima dell'inizio della radioterapia, o comunque non meno di 10 giorni prima, possono ridurre il rischio di sviluppare osteoradionecrosi.


Osteonecrosi delle ossa mascellari da farmaci antiriassorbitivi

Nei pazienti con ipercalcemia maligna, che possono avere metastasi ossee derivanti da vari tipi di tumori solidi o mieloma multiplo, l'uso di farmaci aminobisfosfonati o altri agenti che inibiscono il riassorbimento osseo, a volte in combinazione con farmaci anti-angiogenetici, può portare allo sviluppo di osteonecrosi delle ossa mascellari (ONJ). Se l'ONJ è associata all'uso di aminobisfosfonati, viene specificatamente chiamata BRONJ. I segni iniziali di ONJ possono includere anomalie radiologiche a livello delle arcate alveolari o sintomi neurologici che coinvolgono il viso. In fasi più avanzate, si può osservare la necrosi dell'osso con esposizione attraverso la mucosa che si è ritirata. Studi recenti hanno segnalato casi di ONJ anche in pazienti trattati con farmaci anti-angiogenetici mirati o con terapie alternative ai bisfosfonati, come il denosumab. Una caratteristica distintiva dell'ONJ è la sua localizzazione quasi esclusiva alle ossa mascellari. Le cause esatte di questa condizione sono ancora oggetto di studio e non sono completamente comprese.


Graft-versus-host-disease

La malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) è una complicazione rilevante nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule emopoietiche (HCT) e rappresenta una causa primaria di mortalità nei casi in cui il tumore originale non si ripresenta. La GVHD può presentarsi in due forme: acuta, che si verifica generalmente nei primi cento giorni post-trapianto, e cronica, che si sviluppa dopo tale intervallo. La GVHD cronica affligge la bocca nell'80% dei casi, con una vasta gamma di segni e sintomi che possono causare complicazioni a breve e lungo termine. Caratteristiche tipiche della forma cronica includono il coinvolgimento delle mucose, delle ghiandole salivari e della pelle, con lesioni orali simili a quelle del lichen planus, con eritema, lesioni a rete e ulcere. Il palato può presentare mucoceli superficiali a causa dell'infiammazione delle ghiandole salivari minori. La xerostomia e una marcata riduzione della saliva sono comuni tra i pazienti. Coloro che soffrono di GVHD cronica a livello delle ghiandole salivari sono suscettibili a complicazioni infettive orali, come la candidosi e la carie. L'uso di steroidi locali come trattamento può sopprimere l'immunità delle mucose e aumentare il rischio di candidosi orale.


Prevenzione

Il paziente candidato a terapia oncologica, sia essa chemioterapia o radioterapia, dovrebbe eseguire sempre una valutazione odontoiatrica prima di iniziare il trattamento; infatti, risulta chiaro come numerose patologie del cavo orale e un’igiene orale scadente facilmente si tramutino durante e dopo il trattamento in complicanze odontogene che possono richiedere procedure chirurgiche invasive. La valutazione odontoiatrica preliminare ha lo scopo di identificare le malattie e i disturbi orali presenti e il potenziale rischio di malattie oro-dentali che potrebbero manifestarsi o aggravarsi con le terapie oncologiche; la visita preliminare deve essere sempre accompagnata da un’ortopantomografia e, qualora sussistano dubbi diagnostici, da radiogrammi endorali. La prevenzione del danno a carico delle mucose del cavo orale e delle ghiandole salivari maggiori si basa anche sull’impiego di tecniche di radioterapia con fasci modulati o volumetriche (IMRT, VMAT) che consentono di ridurre sensibilmente la dose a carico di queste strutture critiche. 

L'intervento terapeutico odontoiatrico da eseguire prima dell'inizio delle cure oncologiche dovrebbe comprendere:

  • Arrotondamento, levigatura e lucidatura delle parti acuminate e taglienti dei denti naturali, dei restauri conservativi e protesici, in modo che non siano causa di trauma e lesione per le mucose orali;
  • Valutazione e correzione di protesi complete o parziali rimovibili, in modo che non provochino lesioni mucose o ristagno di cibo che, in associazione all’iposalivazione conseguente al trattamento radiante, faciliterebbe l’insorgenza di infezioni parodontali o carie secondarie;
  • Restauro degli elementi dentali cariati con idonea prognosi: qualora sia possibile la conservazione degli elementi dentali, è importante tuttavia valutare la motivazione e le capacità del paziente di effettuare una corretta igiene orale nel corso della radioterapia;
  • Estrazione chirurgica degli elementi dentali con prognosi dubbia o infausta (carie dentarie non curabili, lesioni o granulomi apicali, residui radicolari) per evitare infezioni in corso di radioterapia. Le estrazioni dentali dovrebbero essere preferibilmente completate tre settimane prima dell'inizio delle terapie oncologiche, e, comunque, non meno di dieci giorni prima. Anticipare l’estrazione di tutti gli elementi dentari con prognosi non prevedibile consente inoltre di contenere il rischio di osteoradionecrosi correlata agli interventi estrattivi eseguiti dopo il termine della radioterapia;
  • Sospensione dei trattamenti ortodontici e rimozione degli apparecchi ortodontici fissi per evitare traumi ai tessuti orali; la costituzione di nuovi manufatti protesici deve essere comunque rimandata ad almeno sei mesi dalla fine del trattamento radiante.
     
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